低能量光療（LLLT）對腦部疾病的機制-3

【楊聰財專欄】

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楊聰財精神科專科醫師履歷表小檔案

-美國杜蘭大學公共衛生醫學博士

-哈佛大學公共衛生學院博士後研究進修

-新北市家庭暴力暨性侵害防治委員會委員

-行政院院本部性騷擾申訴評議委員會委員

-衛生福利部公共衛生/精神醫學/心理健康/成癮障礙 專家顧問

-楊聰才身心診所暨心理衛生中心 院長

-專業社會心理學教授

-臨床教授

-敦安基金會執行長

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#氧化壓力

當人體抵抗活性氧作用的能力與活性氧（ROS）產生發生不平衡的狀況時，就會發生氧化壓力，當活性氧過剩，它們會透過抗氧化劑而變得有害。許多研究顯示氧化壓力與各種神經系統疾病相關，例如嚴重的憂鬱症和顱腦外傷，更不用說心血管疾病和阿茲海默症[34-37]。但是，這種情況比起初步觀察要來的複雜得多，因為大量針對這些疾病的抗氧化劑治療臨床試驗都失敗了[38]。顯然，一定水準的氧化壓力對於人類的最佳運作功能是必需的，而透過補充抗氧化劑去除所有氧化壓力可能適得其反[39]。一篇重要的論文表明，服用抗氧化劑時，運動對健康的好處就會消失[40]。 

 

Salehpour團隊 [41]表明，小鼠的睡眠剝奪（SD）會引起海馬的氧化壓力，進而導致記憶障礙。將具有NIR（810 nm）的LLLT經顱治療（每天一次，連續3天）遞送至頭部，小鼠在Barnes迷宮和What-Where-Which任務上表現更好，海馬中抗氧化酶濃度增加、氧化壓力生物標誌物降低。在研究LLLT對受創傷肌肉的影響時，證明其可有效調節細胞產生的細胞因子誘導型一氧化氮合酶（cytokine-inducible nitric oxide synthase ; iNOS）的量。這個很重要，因為過量的iNOS會導致NO的過量生成，這將引發ROS / RNS（過氧亞硝酸鹽）的生成增加，從而導致氧化壓力增加。具體而言，LLLT可以減少過氧亞硝酸鹽[42]，同時仍保留NO合酶其他亞型的積極作用，例如內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxygen synthase ; eNOS），這是主要負責LLLT血管舒張作用的成份[43, 44] 。 

 

LLLT也已顯示出刺激血管生成的增加，從而導致血流的進一步改善。正如Cury [45]所證明的，在780 nm和40J/cm2的LLLT觸發了蛋白HIF1α和血管內皮生長因子表達的增加，以及基質金屬蛋白酶2 (matrix metalloproteinase 2)活性的降低，這些都被發現能誘導血管生成。另外，在體外研究紅/近紅外線對紅細胞的影響時，發現近紅外線在保護紅細胞免於氧化方面非常有效[46]，氧化是受如嚴重憂鬱症等疾病折磨的大腦中的常見現象[47]。廣泛的線粒體功能障礙、鋁和重金屬含量增加以及AD中發生的神經發炎會產生大量的氧化壓力。氧化壓力導致Aβ沉積，tau蛋白過度磷酸化以及隨後的突觸和神經元喪失[48]。

 

#抗發炎效應

發炎是先天免疫系統對細菌和病毒等異物的防禦之一，在細胞層級上，它會在轉錄因子(transcription factor) NF-κB被激發時發生。雖然急性發炎是有助於人體的，但慢性發炎就會產生非常不利的影響。許多疾病，包括神經退行性疾​​病和情緒障礙，可以部分歸因於慢性發炎。LLLT幫助平息發炎的一種方法是抑制環加氧酶2（cyclo-oxygenase 2; COX-2）酶。 Lim研究團隊 [49]發現低功率的635 nm光照射能夠通過減少細胞內ROS引起COX-2抑制。目前，廣泛支持利用藥物來抑制COX-2，其中COX-2抑制劑在非類固醇類抗炎藥市場上佔有很大的份額[50]，而基本上使用LLLT就可以實現相同的結果。 

 

LLLT還可以調節細胞中游離的NF-κB水平。NF-κB可以被發現在與抑制蛋白IκB結合的細胞質中。促炎性刺激具有激發IκB激酶的能力，激酶是引起IκB降解的上游信號調節劑。IκB降解後，NF-κB可以自由轉運至細胞核，從而觸發促炎基因的表達。有證據表明，LLLT可以對NF-κB產生相反的影響，具體取決於研究的細胞類型及其激發狀態。研究發現在正常的成纖維細胞中，LLLT可以藉由刺激線粒體產生少量ROS來激發NF-κB [51]。然而，同一小組發現在樹突狀細胞（另一種巨噬細胞）中，該細胞已被激發為M1表型，LLLT可以減少促炎細胞因子[52]。同樣，Yamaura團隊發現在接受LLLT的活化類風濕性關節炎滑膜細胞中NF-κB濃度降低了[53]。 

 

另外，LLLT具有調節細胞激素(cytokines)濃度的能力，這些蛋白是免疫系統的重要信號分子。研究顯示LLLT可調節促炎和抗炎細胞激素的濃度，儘管對於減少發炎，其調節腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor ;TNF）和其他促炎細胞激素濃度的能力特別有用。應該注意的是，與身體其他部位的發炎相比，大腦內的發炎具有​​明顯的差異。實際上，“神經發炎(neuroinflammation)” 這個術語通常用於激發小膠質細胞(microglia)。小膠質細胞在中樞神經系統中起免疫防禦系統的作用[54]。小膠質細胞不斷清除中樞神經系統的斑塊，受損的神經元和突觸以及傳染原。 

 

小膠質細胞可以呈現多種表型，並保留改變其功能以維持組織穩態的能力。小膠質細胞可以藉由LPS或IFN-γ激發成表達促炎性細胞因子並能殺死微生物細胞的M1表型。另一方面，小膠質細胞可以被IL-4 / IL-13激發為M2型，以吞噬碎片、消炎和修復組織。越來越多的證據表明，代謝重新編程在先天性發炎反應的調節中起著作用[55]。既然有大量證據表明LLLT可以激發線粒體代謝，使其氧化為磷酸化(oxidative phosphorylation)，並且遠離有氧糖酵解，這就是LLLT可能將小膠質細胞表型(microglial phenotype)從M1變為M2的合理原因[56]。這種轉變的結果是LLLT誘導的M2可以代替M1，該M1無法處理AD中的β-澱粉樣斑塊等物質，因此會產生ROS和炎性細胞因子。而LLLT誘導的M2可以清除斑塊，發揮抗炎和抗氧化作用，並促進組織癒合[57]。

 

 

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